新版GMP無菌原料藥生產所用的過濾洗滌干燥“三合一”設備特點與功能
發布時間：2020-11-25
新版GMP無(wu)菌原料藥生產所用的過濾洗滌干燥“三合一”設備(bei)特(te)點與功能
近年來，由(you)于各種(zhong)藥(yao)品(pin)事件(jian)的發生，我國藥(yao)品(pin)監管系統及生產企業越來越重(zhong)視(shi)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)藥品的(de)(de)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)，特別(bie)是(shi)近期新版GMP的(de)(de)標(biao)準基本和歐盟一(yi)(yi)致，同時對生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)設(she)備的(de)(de)要(yao)求也進(jin)一(yi)(yi)步(bu)提高(gao)。一(yi)(yi)般來說，無(wu)(wu)菌(jun)(jun)原(yuan)(yuan)料(liao)藥生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)通常是(shi)把生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)過(guo)程中的(de)(de)最后產(chan)(chan)(chan)品精制(zhi)與(yu)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)化(hua)過(guo)程結合在一(yi)(yi)起，作(zuo)為生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)工(gong)(gong)藝上的(de)(de)一(yi)(yi)步(bu)操作(zuo)單元來完成。無(wu)(wu)菌(jun)(jun)性及不溶(rong)性微粒的(de)(de)污染是(shi)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)原(yuan)(yuan)料(liao)藥區別(bie)于非(fei)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)原(yuan)(yuan)料(liao)藥的(de)(de)兩大主要(yao)特征，所以無(wu)(wu)菌(jun)(jun)原(yuan)(yuan)料(liao)藥“三合一(yi)(yi)”設(she)備（原(yuan)(yuan)多臺(tai)設(she)備的(de)(de)功(gong)能集中優化(hua)到一(yi)(yi)臺(tai)設(she)備來完成多個工(gong)(gong)作(zuo)內容的(de)(de)設(she)備）直接關乎產(chan)(chan)(chan)品生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)工(gong)(gong)藝及質量，是(shi)無(wu)(wu)菌(jun)(jun)原(yuan)(yuan)料(liao)藥生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)所采用的(de)(de)主要(yao)設(she)備保障。
無菌原料藥生產所用(yong)的過濾洗(xi)滌(di)干燥“三合一”設備介紹
過濾、洗滌(di)、干燥器即通常所(suo)稱的(de)“三合一”設備(bei)，是原料藥生產中常用的(de)關鍵設備(bei)，罐(guan)式“三合一”設備(bei)的(de)罐(guan)體類似(si)一個大型抽濾器，底盤由(you)金屬燒結板(ban)濾網（有(you)不銹鋼和鈦主要兩種材質）、支撐板(ban)和加熱板(ban)組合而成(cheng)。罐(guan)身(shen)有(you)夾套(tao)用于加熱和冷卻，罐(guan)內有(you)可上下運動的(de)攪拌器，攪拌器為中空結構(gou)，通入(ru)介質用于加熱和冷卻，在(zai)干燥階段起主要作用。容器內可通惰性氣(qi)體進行保護，由(you)“輸入(ru)/輸出”接口系(xi)統、工作系(xi)統、取樣(yang)系(xi)統、CIP與(yu)SIP系(xi)統組成(cheng)。
無菌原(yuan)料藥生產所用的過(guo)濾洗滌干燥(zao)“三合一” 工藝(yi)過(guo)程可(ke)簡述(shu)如(ru)下：
（1）先密閉整個機組系統(tong)，充入無菌惰性(xing)氣體（如(ru)N2氣）保護，從結晶(jing)器通過自動閥門向“三合一”加(jia)入待處理結晶(jing)液，達到一定體積量(liang)后關閉進(jin)料閥。
（2）通(tong)入惰性(xing)氣(qi)體加壓，通(tong)過(guo)底部的(de)大型(xing)金屬過(guo)濾(lv)板實現(xian)結(jie)晶液的(de)固液分離。
（3）結晶液固液分(fen)離(li)后(hou)，對(dui)濾餅進行噴(pen)淋洗滌。
（4）洗滌結束后通過液壓裝(zhuang)置(zhi)下(xia)降(jiang)攪(jiao)(jiao)拌裝(zhuang)置(zhi)進行攪(jiao)(jiao)拌，并同(tong)時利(li)用攪(jiao)(jiao)拌內(nei)部的(de)加(jia)熱管路系(xi)統加(jia)熱物料(liao)層，并嚴格控制干燥過程(cheng)溫(wen)度，否則會引起藥(yao)品的(de)降(jiang)解失效。在加(jia)熱干燥的(de)同(tong)時進行系(xi)統抽真空操作(zuo)，使溶媒快速蒸發，同(tong)時啟(qi)動除塵器自(zi)動工作(zuo)，保證真空系(xi)統的(de)正常通風。
（5）物料(liao)層干(gan)燥(zao)合(he)格后（可以取(qu)樣檢測或自(zi)動過(guo)程分析），停止真空，進(jin)入(ru)自(zi)動排料(liao)程序(xu)。
（6）自動(dong)排(pai)(pai)料(liao)(liao)：下降攪(jiao)(jiao)(jiao)拌(ban)裝(zhuang)置，控制攪(jiao)(jiao)(jiao)拌(ban)轉(zhuan)速和攪(jiao)(jiao)(jiao)拌(ban)葉下降速度進行刮(gua)料(liao)(liao)、送料(liao)(liao)動(dong)作，使粉狀物料(liao)(liao)快速通過排(pai)(pai)料(liao)(liao)閥進入料(liao)(liao)倉，當(dang)攪(jiao)(jiao)(jiao)拌(ban)刮(gua)至接近金(jin)屬過濾(lv)板層時停止攪(jiao)(jiao)(jiao)拌(ban)下降，然(ran)后瞬間噴吹(chui)惰性氣體，將底層物料(liao)(liao)全部吹(chui)至料(liao)(liao)倉。
若(ruo)在(zai)排料口附近通入高(gao)壓無菌(jun)惰性氣(qi)體（如N2氣(qi)），連接(jie)料倉，同(tong)時抽(chou)真空，外加稱量還可實現(xian)藥品的過(guo)濾、洗滌、干燥、分裝全(quan)過(guo)程。
國內大(da)(da)(da)部(bu)分“三(san)合(he)一(yi)”設(she)(she)備(bei)解決了(le)許(xu)多問(wen)題(ti)(ti)(ti)，但在實(shi)際應用中也存在一(yi)些缺陷或不夠完(wan)美的(de)(de)(de)地方：（1）設(she)(she)備(bei)內物料殘余(yu)，每批次物料出料時都(dou)(dou)有5％~10%的(de)(de)(de)物料不能自動排(pai)出設(she)(she)備(bei)，即使用氣(qi)刀或料筒傾斜，都(dou)(dou)無法解決問(wen)題(ti)(ti)(ti)，這(zhe)(zhe)是這(zhe)(zhe)種(zhong)“三(san)合(he)一(yi)”的(de)(de)(de)最(zui)大(da)(da)(da)問(wen)題(ti)(ti)(ti)。（2）集(ji)合(he)了(le)過濾和(he)干(gan)燥(zao)的(de)(de)(de)功能，但是過濾和(he)干(gan)燥(zao)的(de)(de)(de)效(xiao)率(lv)低(di)于離心機(ji)和(he)干(gan)燥(zao)機(ji)，這(zhe)(zhe)也是國內大(da)(da)(da)部(bu)分制造(zao)商目前(qian)無法克服的(de)(de)(de)問(wen)題(ti)(ti)(ti)。
無錫市雙瑞機(ji)械(xie)有限公司針對以上三(san)(san)合一的(de)主要(yao)問(wen)題，結(jie)合國(guo)外的(de)先進(jin)(jin)技術，進(jin)(jin)行了大量的(de)設(she)計(ji)研發(fa)(fa)工作，終于(yu)研制(zhi)成(cheng)功(gong)了集過濾(lv)(lv)、洗(xi)滌(di)(di)、干(gan)燥于(yu)一體的(de)多(duo)功(gong)能(neng)筒錐(zhui)式(shi)反應(ying)(ying)過濾(lv)(lv)干(gan)燥機(ji)，并成(cheng)功(gong)申請(qing)專利(專利號：ZL201721560677.6.)，實現(xian)了裝備(bei)技術性能(neng)的(de)較大改進(jin)(jin)，從結(jie)構設(she)計(ji)到應(ying)(ying)用都(dou)緊跟制(zhi)藥行業(ye)相應(ying)(ying)法規要(yao)求(qiu)(qiu)和(he)新版(ban)GMP要(yao)求(qiu)(qiu)。該設(she)備(bei)具有過濾(lv)(lv)、洗(xi)滌(di)(di)、干(gan)燥三(san)(san)個主要(yao)功(gong)能(neng)，還(huan)兼有反應(ying)(ying)、萃取、結(jie)晶、濃縮、蒸(zheng)發(fa)(fa)、混合、破(po)碎等多(duo)項功(gong)能(neng)，屬于(yu)改進(jin)(jin)型(xing)多(duo)功(gong)能(neng)設(she)備(bei)。
無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產所用的(de)過濾(lv)洗(xi)滌干(gan)燥“三合一” 主(zhu)要技術(shu)特(te)點
1.能夠在一體化設(she)(she)備(bei)(bei)(bei)上完成(cheng)多單元的(de)操(cao)作(zuo)(zuo)功能。過濾(lv)、洗滌(di)(di)、干燥“三合一”設(she)(she)備(bei)(bei)(bei)，代替了(le)原來的(de)過濾(lv)設(she)(she)備(bei)(bei)(bei)，能夠完成(cheng)洗滌(di)(di)的(de)操(cao)作(zuo)(zuo)，可實現(xian)(xian)干燥的(de)功能；還(huan)有分裝“三合一”設(she)(she)備(bei)(bei)(bei)實現(xian)(xian)了(le)粉(fen)碎、過篩、稱量分裝在密閉系統內連續(xu)作(zuo)(zuo)業功能，這些都充分體現(xian)(xian)“三合一”設(she)(she)備(bei)(bei)(bei)的(de)現(xian)(xian)實意義。
2.無錫市雙瑞機械無菌原料藥生(sheng)產所用(yong)的(de)過(guo)濾洗滌干燥“三合一”都(dou)是密(mi)(mi)閉系(xi)統(tong)，有單(dan)獨的(de)取(qu)樣(yang)系(xi)統(tong)；接(jie)觸藥品的(de)部件(jian)均為(wei)316不(bu)銹鋼材(cai)質(zhi)，冷卻(que)劑和(he)潤(run)滑劑有自己(ji)獨立的(de)運行系(xi)統(tong)與藥品完全隔開；軸部分機械密(mi)(mi)封有氣體(ti)密(mi)(mi)封和(he)微粒收集裝置或引進(jin)美國的(de)唇形密(mi)(mi)封件(jian)。防止(zhi)微粒進(jin)入罐體(ti)或容(rong)器內污(wu)(wu)染設(she)備(bei)；有效(xiao)(xiao)地(di)(di)降低(di)了污(wu)(wu)染的(de)幾(ji)率。設(she)備(bei)的(de)設(she)計(ji)具備(bei)降低(di)發生(sheng)污(wu)(wu)染、交叉污(wu)(wu)染、混(hun)淆(xiao)和(he)差錯的(de)功能；設(she)備(bei)的(de)材(cai)質(zhi)、使用(yong)的(de)潤(run)滑劑、冷卻(que)劑等(deng)多(duo)方面不(bu)會增加對產品的(de)污(wu)(wu)染；進(jin)出物料、取(qu)樣(yang)、設(she)計(ji)以(yi)及機械密(mi)(mi)封件(jian)磨損微粒預防排(pai)除(chu)等(deng)方面，有效(xiao)(xiao)地(di)(di)防止(zhi)微粒進(jin)入罐體(ti)或容(rong)器內污(wu)(wu)染設(she)備(bei)；大(da)大(da)降低(di)了污(wu)(wu)染的(de)幾(ji)率。
3.無(wu)錫市雙瑞機械無(wu)菌(jun)原(yuan)料藥生(sheng)產(chan)所用的(de)過濾洗(xi)滌干燥(zao)“三合一”設有(you)手動(dong)(dong)(dong)和(he)自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)操(cao)(cao)作程序，有(you)觸摸式操(cao)(cao)作屏(ping)，操(cao)(cao)作方便，有(you)自(zi)(zi)動(dong)(dong)(dong)診斷故障的(de)功能(neng)，便于維(wei)護(hu)(hu)；生(sheng)產(chan)工藝(yi)比較成熟穩定的(de)產(chan)品可考慮編程控制，配以氣動(dong)(dong)(dong)或電動(dong)(dong)(dong)閥(fa)，實行一鍵式操(cao)(cao)作。減少了繁(fan)雜的(de)操(cao)(cao)作程序可能(neng)導致(zhi)錯誤的(de)操(cao)(cao)作，給生(sheng)產(chan)造成損失，維(wei)護(hu)(hu)的(de)方便操(cao)(cao)作，可減少設備在維(wei)護(hu)(hu)中被污染的(de)幾率。
4.無錫(xi)市雙瑞機械無菌原料(liao)藥(yao)生(sheng)產所用(yong)的(de)過濾洗(xi)滌干燥(zao)“三合(he)一(yi)”便于徹(che)底(di)進行CIP和SIP，或接觸藥(yao)品(pin)的(de)部(bu)位(wei)(wei)應能(neng)(neng)拆卸后清(qing)(qing)(qing)(qing)洗(xi)滅菌；并便于批(pi)(pi)次(ci)(ci)劃清(qing)(qing)(qing)(qing)界限，防止(zhi)上(shang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)的(de)殘留污染下批(pi)(pi)次(ci)(ci)物料(liao)，造成(cheng)藥(yao)品(pin)質量事故。現在(zai)(zai)用(yong)在(zai)(zai)無菌原料(liao)藥(yao)生(sheng)產上(shang)的(de)“三合(he)一(yi)”設備，具備罐體的(de)在(zai)(zai)位(wei)(wei)清(qing)(qing)(qing)(qing)洗(xi)和滅菌，出料(liao)閥和取樣閥的(de)拆除清(qing)(qing)(qing)(qing)洗(xi)及在(zai)(zai)位(wei)(wei)滅菌功(gong)能(neng)(neng)，帶濾板的(de)底(di)座可實現拆開(kai)清(qing)(qing)(qing)(qing)洗(xi)與(yu)(yu)罐體一(yi)起蒸汽(qi)滅菌，與(yu)(yu)直(zhi)接藥(yao)品(pin)接觸的(de)部(bu)位(wei)(wei)均能(neng)(neng)實現在(zai)(zai)位(wei)(wei)清(qing)(qing)(qing)(qing)潔或拆洗(xi)，裝配后在(zai)(zai)位(wei)(wei)蒸汽(qi)滅菌。
5.無錫市雙瑞機(ji)(ji)械無菌(jun)原料藥(yao)生(sheng)產所用(yong)的過濾洗(xi)滌干燥“三合一”與藥(yao)品(pin)接觸的部位(wei)，均使用(yong)316L不銹(xiu)鋼(gang)制作(zuo)，大都采用(yong)數控機(ji)(ji)床切割(ge)，自動焊接，機(ji)(ji)器拋光，清潔(jie)鈍化等流程。設備(bei)表面光潔(jie)、平整(zheng)、易(yi)清洗(xi)或消毒、耐腐蝕，不與藥(yao)品(pin)發生(sheng)化學(xue)反應或吸(xi)附藥(yao)品(pin)，或向(xiang)藥(yao)品(pin)中釋放(fang)物質而影響產品(pin)質量造成危害，對(dui)藥(yao)品(pin)無任何危害。
無(wu)錫市雙瑞(rui)機(ji)械無(wu)菌原料藥生產所用的過濾洗滌干燥(zao)“三合一” 突出優勢
如(ru)何(he)在無菌原(yuan)料藥的生(sheng)產過程中(zhong)(zhong)保證生(sheng)產系統在使用前達到潔凈要求并保持無菌狀態(tai)，是無菌原(yuan)料藥生(sheng)產中(zhong)(zhong)的一個關鍵問(wen)題(ti)。
無(wu)菌(jun)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)通(tong)常較(jiao)最終滅菌(jun)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)存在(zai)(zai)更多的可變因(yin)素，例如生(sheng)產(chan)(chan)(chan)環(huan)(huan)境(jing)的空氣(qi)潔凈度、溫濕度，操作(zuo)人員的無(wu)菌(jun)操作(zuo)習(xi)慣，包裝材料(liao)和無(wu)菌(jun)衣物滅菌(jun)等。這些因(yin)素為無(wu)菌(jun)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)增加(jia)了不少(shao)難(nan)度。在(zai)(zai)非封閉(bi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)流程(cheng)(cheng)中(zhong)，物料(liao)有(you)(you)若干(gan)個(ge)暴露(lu)在(zai)(zai)設備外(wai)的環(huan)(huan)節(jie)并且(qie)需要人工(gong)(gong)(gong)進行處(chu)理(li)，一旦(dan)發生(sheng)污染(ran)(ran)，查找并確認是哪(na)個(ge)環(huan)(huan)節(jie)造成污染(ran)(ran)相當困難(nan)。因(yin)此，在(zai)(zai)無(wu)菌(jun)原料(liao)藥的生(sheng)產(chan)(chan)(chan)過程(cheng)(cheng)中(zhong)，采(cai)用全封閉(bi)設備生(sheng)產(chan)(chan)(chan)模(mo)式(shi)較(jiao)采(cai)用其他(ta)非封閉(bi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)模(mo)式(shi)更能有(you)(you)效(xiao)地避免(mian)產(chan)(chan)(chan)品遭受外(wai)環(huan)(huan)境(jing)污染(ran)(ran)。在(zai)(zai)理(li)論上，“三合(he)一”全封閉(bi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)系統除原料(liao)進口、成品出口外(wai)，整個(ge)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)系統不存在(zai)(zai)對外(wai)開(kai)放環(huan)(huan)節(jie)。因(yin)此具(ju)有(you)(you)以(yi)下優點：
1.減少(shao)污染(ran)幾率(lv)，有利于保證(zheng)產品無菌性
把洗(xi)滌、過濾、干燥等(deng)多(duo)工序放在一個密閉設備里來完成多(duo)項操作(zuo)，減少了不同設備間(jian)轉移(yi)的(de)(de)污(wu)染風險，設備內還可(ke)通N2等(deng)保護(hu)性(xing)氣體(ti)，隔絕與外界環境的(de)(de)接觸，大大減少了產(chan)品被污(wu)染的(de)(de)幾率，有利于產(chan)品無菌性(xing)的(de)(de)保證。
2.可實(shi)現在線CIP和(he)SIP，便(bian)于清潔(jie)(jie)滅菌(jun)或拆(chai)卸后清潔(jie)(jie)滅菌(jun)
現(xian)在的“三(san)合(he)一(yi)”設(she)(she)備(bei)改變了(le)原來離心(xin)、過(guo)濾(lv)或烘箱不(bu)宜(yi)在線清(qing)(qing)潔(jie)(jie)和(he)滅(mie)菌的弊端；通過(guo)安裝噴淋球、接通純(chun)蒸(zheng)汽(qi)等方法(fa)，必要時添加清(qing)(qing)洗溶劑，可實(shi)現(xian)在設(she)(she)備(bei)不(bu)用拆卸的情況(kuang)下自(zi)動完成清(qing)(qing)潔(jie)(jie)和(he)滅(mie)菌功(gong)能，為無(wu)菌生產提供了(le)設(she)(she)備(bei)保(bao)障。分裝的“三(san)合(he)一(yi)”設(she)(she)備(bei)目前國外一(yi)些國家能夠做到CIP和(he)SIP，現(xian)在國內還做不(bu)到，大(da)多采用拆卸后清(qing)(qing)潔(jie)(jie)滅(mie)菌。
3.可(ke)實現無(wu)污染取樣(yang)
“三合一”設(she)備(bei)大(da)多設(she)計了安全無(wu)污染(ran)取(qu)樣(yang)閥裝(zhuang)置(zhi)，取(qu)樣(yang)時，不必打(da)開設(she)備(bei)蓋或柜門(men)，避(bi)免了取(qu)樣(yang)工具(ju)帶(dai)進雜質(zhi)污染(ran)藥品。
4.提高(gao)生產效率，節約運(yun)行成本
（1）由(you)于多工序多臺(tai)設備(bei)操(cao)作(zuo)完成的(de)工作(zuo)變(bian)為一臺(tai)設備(bei)來完成，減少了(le)(le)操(cao)作(zuo)時間(jian)，縮短了(le)(le)生產周期；（2）現場(chang)節約了(le)(le)潔凈區(qu)占用空間(jian)，減少建設費用；（3）也節約了(le)(le)空調及制冷等(deng)運行(xing)費用，對降本增效、節約能源有(you)一定的(de)效用。
5.節約勞動成本，也利于產品質(zhi)量(liang)穩(wen)定
減(jian)少了生產工(gong)(gong)序，提高(gao)了自動化(hua)程度，減(jian)少了勞動用(yong)工(gong)(gong)，也減(jian)少了員工(gong)(gong)操(cao)作中的(de)誤差和污染的(de)幾(ji)率，有(you)利于藥品批(pi)次間的(de)質量均一(yi)穩定(ding)。
6.符合世界上(shang)清潔生產的發展趨勢
制(zhi)藥(yao)生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)中全密閉生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)流程一直是(shi)藥(yao)品制(zhi)造(zao)商追求的最(zui)佳生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)方式，在這(zhe)種方式下(xia)，藥(yao)品生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)流程中不受外界或人為的雜(za)質、污染等影(ying)響(xiang)，能(neng)最(zui)有效地保證藥(yao)品質量，并且生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)對(dui)環境的影(ying)響(xiang)也最(zui)小。這(zhe)種生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)方式符(fu)合(he)世界上清(qing)潔(jie)生產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)的發(fa)展趨勢(shi)。
7.無錫市(shi)雙瑞機械無菌原料藥生產所用的(de)過(guo)濾(lv)洗滌干(gan)燥“三合一(yi)”還重點(dian)考慮客戶節(jie)能方面的(de)具體要求。
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