抗高血壓原料藥纈沙坦精制新方法 醫藥級過濾洗滌干燥三合一
發布時間：2020-11-23
;纈沙坦為新一(yi)代血管緊(jin)張(zhang)素Ⅱ受體(ti)拮(jie)抗(kang)劑，具有高度(du)(du)(du)選擇性(xing)和特殊的(de)(de)直接作(zuo)用(yong)(yong)，能有效(xiao)拮(jie)抗(kang)AT1受體(ti)，其半衰期約為9小時，降壓(ya)療(liao)效(xiao)可維持24小時以上(shang)，并有較好(hao)的(de)(de)谷峰比值，具備廣(guang)泛的(de)(de)治(zhi)療(liao)作(zuo)用(yong)(yong)，病(bing)人耐受性(xing)好(hao)。纈沙坦其一(yi)般用(yong)(yong)量為80毫克/天(tian)，輕度(du)(du)(du)和中度(du)(du)(du)高血壓(ya)患者服用(yong)(yong)能有效(xiao)地降低血壓(ya)。
由于纈沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)屬于慢性病用(yong)藥，患(huan)(huan)者需(xu)長期用(yong)藥，為(wei)防止因產品中(zhong)(zhong)的(de)(de)雜(za)質(zhi)在患(huan)(huan)者體內發生累(lei)積(ji)所導致的(de)(de)副作用(yong)，我國2010版藥典要(yao)求纈沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)原(yuan)料(liao)(liao)藥中(zhong)(zhong)雜(za)質(zhi)總含(han)量(liang)不(bu)大于0.30％，并且單個未知雜(za)質(zhi)含(han)量(liang)不(bu)得大于0.10％。而纈沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)原(yuan)料(liao)(liao)藥中(zhong)(zhong)的(de)(de)雜(za)質(zhi)含(han)量(liang)受(shou)其(qi)(qi)制備過程中(zhong)(zhong)所使用(yong)原(yuan)料(liao)(liao)的(de)(de)質(zhi)量(liang)情況(kuang)影響較大，尤其(qi)(qi)是(shi)受(shou)原(yuan)料(liao)(liao)正戊酰氯質(zhi)量(liang)的(de)(de)影響更為(wei)顯(xian)著。原(yuan)料(liao)(liao)正戊酰氯的(de)(de)檢(jian)測一般需(xu)要(yao)對其(qi)(qi)進(jin)(jin)行衍(yan)生，然后利用(yong)色(se)譜來(lai)進(jin)(jin)行，往往造成其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)雜(za)質(zhi)不(bu)能被完全有(you)效檢(jian)測出來(lai)，從(cong)而可能傳遞到最終產品中(zhong)(zhong)。一旦纈沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)雜(za)質(zhi)含(han)量(liang)超(chao)過質(zhi)量(liang)標準的(de)(de)規定的(de)(de)限度(du)，就要(yao)求對其(qi)(qi)進(jin)(jin)行純化(hua)。因此(ci)，確(que)定經濟(ji)、有(you)效的(de)(de)纈沙(sha)(sha)(sha)坦(tan)(tan)純化(hua)方法(fa)變得至關重要(yao)。
纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)結構(gou)(gou)具有(you)手性中心，在精制(zhi)(zhi)(zhi)純化(hua)過(guo)程(cheng)，纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)在溶(rong)(rong)劑(ji)中加熱溶(rong)(rong)清(qing)條件下，其(qi)手型(xing)(xing)中心容易消旋(xuan)化(hua)，生成D型(xing)(xing)纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)異(yi)構(gou)(gou)體(ti)(EP藥典雜(za)質A)，導致精制(zhi)(zhi)(zhi)品(pin)纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)光學純度有(you)所降(jiang)低。目前(qian)關(guan)于去除D型(xing)(xing)纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)異(yi)構(gou)(gou)體(ti)，現(xian)有(you)專(zhuan)利(li)報(bao)道(dao)大多(duo)采用(yong)單純酯(zhi)溶(rong)(rong)劑(ji)或混合(he)性醇酯(zhi)溶(rong)(rong)劑(ji)對纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)進(jin)行反復精制(zhi)(zhi)(zhi)，使(shi)用(yong)該(gai)類精制(zhi)(zhi)(zhi)方法缺點是，經生產(chan)放大后，纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)隨(sui)精制(zhi)(zhi)(zhi)提純及烘(hong)(hong)干(gan)過(guo)程(cheng)時(shi)間延長，其(qi)D型(xing)(xing)纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)異(yi)構(gou)(gou)體(ti)不(bu)斷增大，對去除D型(xing)(xing)纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)異(yi)構(gou)(gou)體(ti)不(bu)利(li)，且烘(hong)(hong)干(gan)時(shi)間長，殘(can)留溶(rong)(rong)劑(ji)較高(gao)(gao)，不(bu)適合(he)高(gao)(gao)標準纈(xie)(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)(tan)(tan)(tan)的工業化(hua)生產(chan)。
抗高血壓原料藥(yao)(yao)(yao)纈(xie)(xie)(xie)沙(sha)(sha)(sha)坦常(chang)用提純方法(fa)在環合(he)(he)過(guo)程中(zhong)，產(chan)品(pin)消旋化(hua)明(ming)顯，且纈(xie)(xie)(xie)沙(sha)(sha)(sha)坦甲酯中(zhong)間體也(ye)沒(mei)有分離純化(hua)步驟，導致最終產(chan)品(pin)纈(xie)(xie)(xie)沙(sha)(sha)(sha)坦需要多次重(zhong)結晶(jing)，其化(hua)學(xue)(xue)純度(du)(du)和光學(xue)(xue)純度(du)(du)才(cai)能達到藥(yao)(yao)(yao)典標(biao)準(zhun)，操作復雜，收率低，成本高。常(chang)州百(bai)得研制的(de)醫藥(yao)(yao)(yao)級(ji)過(guo)濾洗滌干燥(zao)三合(he)(he)一已解決現有工藝技術(shu)生(sheng)產(chan)的(de)纈(xie)(xie)(xie)沙(sha)(sha)(sha)坦化(hua)學(xue)(xue)純度(du)(du)低、光學(xue)(xue)純度(du)(du)低，需要多次重(zhong)結晶(jing)才(cai)能達到藥(yao)(yao)(yao)典標(biao)準(zhun)的(de)問題。
纈沙(sha)坦(tan)環合(he)反應液在醫藥(yao)級過濾洗滌干燥(zao)(zao)三合(he)一(yi)中攪拌(ban)反應成鹽(yan)(yan)，再過濾、洗滌、干燥(zao)(zao)，得(de)到纈沙(sha)坦(tan)甲(jia)酯(zhi)堿金屬鹽(yan)(yan)純(chun)品；再將纈沙(sha)坦(tan)甲(jia)酯(zhi)堿金屬鹽(yan)(yan)純(chun)品與無機(ji)堿水(shui)溶(rong)液II混合(he)加熱水(shui)解，再酸化、萃取、一(yi)次重結晶、干燥(zao)(zao)，得(de)到纈沙(sha)坦(tan)。
醫藥(yao)級(ji)過濾洗(xi)滌干燥三合一 抗高血壓原料藥(yao)纈沙(sha)坦精制新方法 工(gong)藝流程
(1) 纈沙坦粗品的(de)攪拌(ban)反應
將制(zhi)備纈沙坦甲酯的環合反應(ying)液與無機(ji)堿水(shui)溶液I混合，攪拌反應(ying)；
(2) 纈沙坦粗品的制備：
反應結(jie)束，分層(ceng)將水層(ceng)降(jiang)溫到(dao)10℃，用鹽酸調(diao)節pH=1，過濾洗滌得到(dao)纈沙坦粗品(pin)。
(3) 纈沙(sha)坦的(de)精制(zhi)溶解
將得到的(de)纈沙坦粗品加到乙(yi)酸乙(yi)酯中，加熱至完(wan)全(quan)溶(rong)解；
(4) 纈沙坦的一次精制(zhi)
冷卻(que)至室溫(wen)后，繼續冷卻(que)至10℃保存3小(xiao)時，過濾(lv)，濾(lv)餅(bing)用少量冷乙酸(suan)乙酯洗(xi)滌(di)；烘干，得(de)到纈沙坦一次結晶產品；
(5) 纈沙(sha)坦的二次精制
將纈沙坦一次(ci)結晶(jing)產品乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)中，加熱至溶解，攪(jiao)拌冷卻至室溫，過(guo)濾(lv)，濾(lv)餅用(yong)少(shao)量乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)洗滌，晾干(gan)，得到纈沙坦二次(ci)結晶(jing)產品，即(ji)精(jing)制的(de)纈沙坦。
通過HPLC法對精制的纈沙坦(tan)中雜(za)質進行(xing)檢測，有關雜(za)質未檢出(chu)，纈沙坦(tan)雜(za)質K未檢出(chu)，手性異構體未檢出(chu)。
醫藥級過(guo)濾洗滌干(gan)燥三合(he)一精(jing)制(zhi)方法與傳統精(jing)制(zhi)法相比，不僅能夠將纈(xie)沙坦(tan)(tan)的異構體含量由(you)0.1～1.0%降低至N.D，所得纈(xie)沙坦(tan)(tan)色譜純度(du)高于99.9%，且所有溶(rong)劑殘留在較短時間內即可烘干(gan)至檢測限以下，其放大(da)過(guo)程穩(wen)定，工(gong)藝可重復(fu)性強，操作簡單，成本低等，非常適合(he)工(gong)業化生產。
相關標簽：
醫藥級過濾洗滌干燥三合一,
抗高血壓原料藥纈沙坦,
