過濾洗滌干燥三合一設備實現無菌原料藥全密閉生產符合CGMP要求
發布時間：2020-11-24
過濾洗滌干燥三合一設備實現無菌原料藥全密閉生產符合CGMP要求
制藥生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)中(zhong)(zhong)全密閉(bi)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)流(liu)程一直(zhi)是藥品(pin)制造商(shang)追求的(de)最(zui)佳生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)方(fang)式，在(zai)這種方(fang)式下，藥品(pin)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)流(liu)程中(zhong)(zhong)不受外界(jie)或人為的(de)雜質、污染等(deng)影響(xiang)，能(neng)最(zui)有效的(de)保(bao)證藥品(pin)質量，并且生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)對環境的(de)影響(xiang)也最(zui)小。這種生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)方(fang)式符合世(shi)界(jie)上清潔生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)的(de)發展趨(qu)勢。
制(zhi)藥(yao)(yao)工程上的(de)(de)一(yi)(yi)些新技(ji)術(shu)、新思想(xiang)的(de)(de)應(ying)用也為藥(yao)(yao)品的(de)(de)全(quan)密(mi)閉生(sheng)產提(ti)供了技(ji)術(shu)手(shou)段(duan)。過(guo)濾(lv)洗滌干燥器(qi)即通常所稱的(de)(de)"三(san)合(he)一(yi)(yi)"設備時(shi)只要(yao)生(sheng)產中常用的(de)(de)關鍵(jian)設備，本文結合(he)三(san)合(he)一(yi)(yi)機組的(de)(de)一(yi)(yi)些新技(ji)術(shu)發(fa)展(zhan)應(ying)用情況，說明如(ru)何綜(zong)合(he)利用三(san)合(he)一(yi)(yi)機組的(de)(de)技(ji)術(shu)新進展(zhan)來實現無菌(jun)原料藥(yao)(yao)的(de)(de)全(quan)密(mi)閉生(sheng)產流程。
無菌原料藥一(yi)般(ban)生(sheng)產流(liu)程
一般地，無菌原(yuan)料(liao)藥經提煉或(huo)(huo)合成過(guo)(guo)程后通過(guo)(guo)結晶(jing)過(guo)(guo)程來得到最(zui)終的藥品晶(jing)體(ti)。含有藥品晶(jing)體(ti)的結晶(jing)懸浮液，首先進(jin)(jin)行(xing)(xing)過(guo)(guo)濾，實(shi)現晶(jing)體(ti)和母液的固(gu)液分離，得到濾餅層，然后利用洗滌(di)裝(zhuang)置噴(pen)灑洗液，對(dui)濾餅進(jin)(jin)行(xing)(xing)泡洗或(huo)(huo)淋(lin)洗，進(jin)(jin)行(xing)(xing)工藝要求的一定(ding)洗滌(di)次數后，再次分離母液，然后對(dui)晶(jing)體(ti)進(jin)(jin)行(xing)(xing)干(gan)燥(zao)，（一般是真(zhen)空加熱或(huo)(huo)真(zhen)空冷凍干(gan)燥(zao)），干(gan)燥(zao)一定(ding)時間后取樣檢(jian)驗，合格后成為(wei)藥品成品。最(zui)后進(jin)(jin)行(xing)(xing)卸(xie)料(liao)、運輸、定(ding)量包裝(zhuang)或(huo)(huo)分裝(zhuang)。 ;
目前國內大多(duo)數藥廠(chang)在(zai)無菌(jun)原(yuan)料(liao)藥的(de)生(sheng)產流(liu)程中，生(sheng)產流(liu)程系統從整體(ti)上(shang)一(yi)直沒有較(jiao)為完(wan)善可(ke)(ke)靠的(de)連接及優化(hua)。尤(you)其對于粉狀藥品物(wu)料(liao)的(de)運(yun)輸、傳送(song)過程，在(zai)實際(ji)生(sheng)產中一(yi)直沒有很好的(de)銜接輸送(song)方式，其物(wu)料(liao)運(yun)轉多(duo)采用(yong)散裝(zhuang)物(wu)料(liao)運(yun)送(song)或料(liao)桶的(de)運(yun)送(song)方式，在(zai)卸(xie)料(liao)和(he)分裝(zhuang)工(gong)(gong)序之間由人(ren)工(gong)(gong)進(jin)行搬(ban)運(yun)。這種轉運(yun)方式中，物(wu)料(liao)一(yi)般需跨越多(duo)個凈化(hua)間，在(zai)轉運(yun)過程中容易引起物(wu)料(liao)的(de)二次(ci)污染。如果采用(yong)全密閉輸送(song)系統則完(wan)全可(ke)(ke)以(yi)(yi)避免以(yi)(yi)上(shang)問題，使(shi)得生(sheng)產流(liu)程更(geng)加(jia)符(fu)合cGMP要(yao)求(qiu)。
傳(chuan)統(tong)的(de)散裝物料(liao)(liao)(liao)運送(song)方式(shi)在運輸容(rong)器(qi)（箱子、筒或PE袋）與生產設備（干燥器(qi)、混合器(qi)、分裝器(qi)等）之間的(de)上料(liao)(liao)(liao)或卸(xie)料(liao)(liao)(liao)過程(cheng)中(zhong)很難嚴格(ge)(ge)保證無(wu)菌要(yao)(yao)求.。由于在制藥(yao)企業衛(wei)生、環(huan)保、潔凈級(ji)別(bie)的(de)要(yao)(yao)求是(shi)非(fei)常嚴格(ge)(ge)的(de)，特別(bie)是(shi)在制藥(yao)行業中(zhong)的(de)無(wu)菌制劑產品(pin)或含有某些活性成分的(de)產品(pin)的(de)生產中(zhong)，這種要(yao)(yao)求就更加嚴格(ge)(ge)。如何選擇合適的(de)上料(liao)(liao)(liao)、卸(xie)料(liao)(liao)(liao)方式(shi)非(fei)常重要(yao)(yao)。因此要(yao)(yao)實現全密閉生產過程(cheng)，改變傳(chuan)統(tong)生產流(liu)程(cheng)中(zhong)的(de)物料(liao)(liao)(liao)輸送(song)方式(shi)是(shi)關鍵。
全密閉三(san)合一(yi)生(sheng)產系(xi)統(tong)可(ke)以(yi)實現完全的自動化(hua)操作控制(zhi)。系(xi)統(tong)的生(sheng)產工藝簡介如下：
1）先(xian)密閉整(zheng)個(ge)機組系統，充入(ru)無菌惰性氣體（如N2氣）保(bao)護，從結(jie)晶器通過(guo)自(zi)動閥(fa)門向三合一(yi)加入(ru)待處理結(jie)晶液，達(da)到一(yi)定體積量(liang)后關閉進料閥(fa)。
2）通入惰性氣體加壓(ya)，通過(guo)(guo)底(di)部的(de)大型金屬過(guo)(guo)濾板實現(xian)結晶液(ye)的(de)固液(ye)分離。
3）結晶液固液分(fen)離后(hou)，對(dui)濾餅進行噴(pen)淋(lin)洗滌。
4）洗滌結束(shu)后通(tong)過液壓裝置下降(jiang)攪(jiao)(jiao)拌裝置進(jin)行攪(jiao)(jiao)拌，并(bing)同(tong)時利用(yong)攪(jiao)(jiao)拌內(nei)部的加熱(re)(re)管路系統(tong)加熱(re)(re)物(wu)料層，并(bing)嚴格控制(zhi)干(gan)燥過程溫度，否則會引起藥(yao)品的降(jiang)解失效。在加熱(re)(re)干(gan)燥的同(tong)時進(jin)行系統(tong)抽真空操作，使溶媒快速(su)蒸發，同(tong)時啟動除塵器自動工作，保證真空系統(tong)的正(zheng)常(chang)通(tong)風。
5）物料(liao)層干燥合格(ge)后（可以(yi)取樣(yang)檢測(ce)或(huo)自動過程分析PAT），停止真空，進入自動排料(liao)程序。
6）自動排(pai)(pai)料(liao)(liao)(liao)(liao)：在排(pai)(pai)料(liao)(liao)(liao)(liao)口(kou)附近通(tong)入(ru)高壓無菌惰性氣體（如(ru)N2氣），同(tong)時(shi)在料(liao)(liao)(liao)(liao)倉側抽真空，然(ran)后下降(jiang)攪拌(ban)裝置，控制(zhi)攪拌(ban)轉速(su)(su)和攪拌(ban)葉下降(jiang)速(su)(su)度進行刮料(liao)(liao)(liao)(liao)、送料(liao)(liao)(liao)(liao)動作，使粉狀(zhuang)物料(liao)(liao)(liao)(liao)快速(su)(su)通(tong)過排(pai)(pai)料(liao)(liao)(liao)(liao)閥進入(ru)料(liao)(liao)(liao)(liao)倉，當(dang)攪拌(ban)刮至接近金屬過濾板層(ceng)(ceng)時(shi)停止攪拌(ban)下降(jiang)，然(ran)后瞬(shun)間噴吹惰性氣體，將底層(ceng)(ceng)物料(liao)(liao)(liao)(liao)全(quan)部吹至料(liao)(liao)(liao)(liao)倉。
7）物(wu)料進入料倉(cang)后進行(xing)料位(wei)檢測，并分(fen)(fen)批(pi)下裝(zhuang)至(zhi)(zhi)計量倉(cang)，再通過(guo)稱量控制器進行(xing)定量分(fen)(fen)裝(zhuang)。至(zhi)(zhi)此完成藥品的(de)過(guo)濾，洗滌(di)，干燥，分(fen)(fen)裝(zhuang)全過(guo)程。
全密閉三合一生(sheng)產(chan)系統的特點
1）生(sheng)產(chan)系統流程全密(mi)閉。由于全密(mi)閉物料傳送系統的(de)(de)創新應用可(ke)以完全實現(xian)從結晶開始(shi)到(dao)分裝結束的(de)(de)全封(feng)閉生(sheng)產(chan)流程。該套(tao)設備是一個全封(feng)閉運行的(de)(de)系統，生(sheng)產(chan)流程更加符合cGMP要求(qiu)規范。
2）安全(quan)(quan)環(huan)保。由于此生產系統(tong)全(quan)(quan)封(feng)閉運行，能完全(quan)(quan)避(bi)免生產過程中(zhong)溶劑對操(cao)作環(huan)境空氣的(de)污染(ran)，同時(shi)能減少因與(yu)毒性物質接觸而導(dao)致操(cao)作人員中(zhong)毒事故(gu)的(de)發生。在環(huan)保和(he)勞動保護呼聲日益高漲的(de)今天，這(zhe)一(yi)優點更(geng)顯得重要。
3）藥品收率(lv)高(gao)，溶媒回收完(wan)全(quan)。因(yin)為(wei)整(zheng)個生產系統(tong)是全(quan)密閉(bi)系統(tong)的操(cao)作，因(yin)此(ci)物料(liao)和溶媒可(ke)以近乎100%的完(wan)全(quan)回收，避免因(yin)物料(liao)遺漏、遺留(liu)和溶劑(ji)揮發而(er)引起的浪費，具有很大的經濟(ji)效益，特別(bie)是處理(li)物料(liao)和使用溶劑(ji)價值(zhi)較(jiao)高(gao)時更是如此(ci)。
4）自動化程度高(gao)，且容易掌握。各(ge)流(liu)程分階(jie)段進行(xing)，安(an)全措施齊全，操作(zuo)人員經過(guo)簡單培(pei)訓，即(ji)可以(yi)完成(cheng)操作(zuo)，而且大大減輕了工作(zuo)強度。
5）可(ke)以(yi)完成(cheng)物(wu)料的(de)徹(che)底清洗。由(you)于此設備在洗滌操作(zuo)時可(ke)以(yi)對濾餅進行重新攪拌混懸(xuan)，使濾餅可(ke)以(yi)得到非常徹(che)底的(de)清洗。
6）利(li)用(yong)同(tong)(tong)一系(xi)統可完成所有操作。過濾、洗滌、干燥(zao)、運輸、稱(cheng)量、分裝能(neng)在同(tong)(tong)一套系(xi)統中完成，各階段的銜(xian)接非常自然流暢(chang)，空間(jian)也得到了最大利(li)用(yong)。
7）潔(jie)凈生產。此多功能(neng)過濾干(gan)燥設(she)備可密閉運行，并且裝(zhuang)配(pei)有粉(fen)塵(chen)捕集器，完全(quan)收集干(gan)燥后產生的粉(fen)塵(chen)，能(neng)滿足(zu)高潔(jie)凈度(du)的生產操(cao)作要(yao)求。
鑒于全(quan)密閉三(san)(san)合一(yi)生產(chan)系(xi)統的(de)以上優(you)點，以其構成的(de)生產(chan)線尤其適用于無菌級醫藥產(chan)品的(de)生產(chan)，使得三(san)(san)合一(yi)設備(bei)的(de)技術性(xing)能完全(quan)與制藥工藝系(xi)統達到整(zheng)合和(he)優(you)化。
目前，隨著GMP規(gui)范(fan)在制(zhi)(zhi)藥工藝生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)流程(cheng)(cheng)中的(de)(de)(de)普遍適(shi)用，越來越多(duo)的(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)藥企業關(guan)注(zhu)于其設(she)(she)備是(shi)否具有(you)工藝適(shi)應性(xing)。尤其在藥品(pin)成品(pin)制(zhi)(zhi)造階段，規(gui)范(fan)標準將(jiang)(jiang)越來越嚴格，密閉(bi)(bi)性(xing)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)、全(quan)封(feng)閉(bi)(bi)流程(cheng)(cheng)將(jiang)(jiang)是(shi)最佳的(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)過程(cheng)(cheng)。具有(you)全(quan)密閉(bi)(bi)物(wu)料(liao)傳送(song)功能的(de)(de)(de)三合一生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)系統(tong)，可以很(hen)好地實現藥品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)的(de)(de)(de)全(quan)密閉(bi)(bi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)流程(cheng)(cheng)，完成藥品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)從結晶-過濾-洗(xi)滌-干燥-排料(liao)-篩檢-分裝的(de)(de)(de)全(quan)部功能。因此它是(shi)藥品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)全(quan)密閉(bi)(bi)流程(cheng)(cheng)解(jie)決(jue)方案(an)的(de)(de)(de)一個非(fei)常好的(de)(de)(de)選擇，也證明了對(dui)傳統(tong)設(she)(she)備進行技術創新來達到藥品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)工藝系統(tong)的(de)(de)(de)優化(hua)與整合之路是(shi)非(fei)常光明的(de)(de)(de)。
相關標簽：
過濾洗滌干燥三合一,
無菌原料藥全密閉生產,
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