高純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制專用全自動過濾洗滌干燥一體機的研究新進展
發布時間：2020-05-26
辛(xin)伐(fa)他汀是(shi)(shi)目(mu)前臨床治療中使用常見(jian)的(de)(de)(de)一種降(jiang)脂藥(yao)物，辛(xin)伐(fa)他汀由美國(guo)的(de)(de)(de)默克公(gong)司研發，辛(xin)伐(fa)他汀的(de)(de)(de)基(ji)本藥(yao)理作用是(shi)(shi)以競爭(zheng)性抑制(zhi)劑來實現(xian)對(dui)于人(ren)體肝臟細胞內(nei)羥甲戊(wu)二酰輔(fu)酶A還原酶活力的(de)(de)(de)限制(zhi)，進(jin)而限制(zhi)肝臟細胞羥甲戊(wu)二酰輔(fu)酶 A還原酶轉(zhuan)化為甲基(ji)二羥戊(wu)酸，最終達(da)到降(jiang)低(di)膽固醇(chun)的(de)(de)(de)目(mu)的(de)(de)(de)。
在(zai)臨(lin)床研究中，辛(xin)伐他(ta)汀還能(neng)夠起(qi)(qi)到一定程度的(de)(de)預(yu)防(fang)動(dong)脈(mo)粥樣硬化(hua)的(de)(de)效(xiao)果，同(tong)時能(neng)夠有效(xiao)避免心臟病(bing)的(de)(de)復發。同(tong)時，在(zai)新的(de)(de)研究中，辛(xin)伐他(ta)汀在(zai)作為降(jiang)脂藥物使用時，還能(neng)夠起(qi)(qi)到一定程度的(de)(de)非降(jiang)脂功(gong)效(xiao)，首先辛(xin)伐他(ta)汀能(neng)夠促進人體新骨質(zhi)的(de)(de)生(sheng)成，從而在(zai)臨(lin)床上(shang)起(qi)(qi)到輔助治療骨質(zhi)疏(shu)松癥(zheng)的(de)(de)功(gong)效(xiao)；其(qi)次還能(neng)夠起(qi)(qi)到有效(xiao)降(jiang)低脂蛋白，降(jiang)血壓，抗(kang)腫瘤(liu)的(de)(de)功(gong)效(xiao)。
高純度辛伐他汀心腦(nao)血管類藥物 目前常用工藝的改進需(xu)求(qiu)
間接甲基(ji)化(hua)法作為(wei)辛(xin)(xin)伐(fa)他(ta)汀合成的(de)(de)目前常(chang)用工藝，需要運用到(dao)一定數量的(de)(de)有機溶液(ye)丁基(ji)鋰(li)(li)，而丁基(ji)鋰(li)(li)是一種很活躍(yue)的(de)(de)試劑，操作不當的(de)(de)情況(kuang)下很容易(yi)出現嚴重的(de)(de)爆炸事(shi)故(gu)，威脅(xie)生(sheng)(sheng)產(chan)人員的(de)(de)人身安全。同時(shi)，辛(xin)(xin)伐(fa)他(ta)汀的(de)(de)間接甲基(ji)化(hua)合成法還需要在(zai)低(di)溫條(tiao)件才能夠進行，生(sheng)(sheng)產(chan)條(tiao)件較(jiao)(jiao)為(wei)復雜。此合成法還存在(zai)著反應(ying)步(bu)驟多、反應(ying)所需時(shi)間較(jiao)(jiao)長、反應(ying)過程中底物轉(zhuan)化(hua)率較(jiao)(jiao)低(di)、反應(ying)生(sheng)(sheng)產(chan)無需的(de)(de)副產(chan)物種類與數量較(jiao)(jiao)多、產(chan)成品純化(hua)較(jiao)(jiao)為(wei)困難等(deng)問題。
為(wei)滿足辛伐(fa)他(ta)汀工(gong)(gong)業(ye)大規模生產要求，新工(gong)(gong)藝(yi)生產完成(cheng)(cheng)(cheng)后(hou)的(de)廢液比(bi)較(jiao)(jiao)容易回收(shou)，不(bu)會造成(cheng)(cheng)(cheng)較(jiao)(jiao)為(wei)嚴重(zhong)的(de)環境污染，并且在(zai)反(fan)應(ying)過程中(zhong)所需要的(de)反(fan)應(ying)條件(jian)比(bi)較(jiao)(jiao)溫和。因此，高純度辛伐(fa)他(ta)汀心腦血管類藥物(wu)精(jing)制工(gong)(gong)藝(yi)進行一定的(de)改進，在(zai)反(fan)應(ying)后(hou)不(bu)再使用水(shui)進行萃取，而是(shi)加(jia)入有機堿和反(fan)應(ying)生成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)酸，形成(cheng)(cheng)(cheng)絡合鹽(yan)后(hou)，在(zai)極(ji)性較(jiao)(jiao)低的(de)溶(rong)劑中(zhong)析出，然后(hou)過濾除去，避免了(le)洛伐(fa)他(ta)汀保(bao)護物(wu)遇水(shui)分(fen)解而影響后(hou)反(fan)應(ying)。
高(gao)純度辛伐他汀心腦血管類藥物精制工藝(yi)研究新(xin)進展 全(quan)自(zi)動過濾(lv)洗滌干燥一(yi)體機
(1) 辛伐他(ta)汀(ting)銨鹽(yan)的制備
利用全自動過濾(lv)洗(xi)滌干燥一(yi)體機將洛伐(fa)他(ta)汀(ting)硅烷化物降溫，然(ran)后加入一(yi)定量的(de)吡咯烷鋰攪拌，再加入一(yi)定量的(de)碘甲(jia)(jia)烷進行(xing)甲(jia)(jia)基(ji)化反應(ying)。確保反應(ying)完全，再加入適量的(de)乙醚(mi)和(he)水(shui)，調酸水(shui)洗(xi)萃取，然(ran)后蒸干溶(rong)劑。
加(jia)甲醇(chun)溶解(jie)，在25～30℃下(xia)攪拌反(fan)應，HPLC檢測(ce)反(fan)應終點。反(fan)應完全后，加(jia)入乙(yi)酸乙(yi)酯，提(ti)取分(fen)層(ceng)(ceng)。有機層(ceng)(ceng)再用(yong)飽和鹽水(shui)洗(xi)滌一遍(bian)，加(jia)甲醇(chun)，攪拌滴加(jia)氨水(shui)，冷卻至5℃攪拌結晶。過濾、烘干得到辛(xin)伐他汀銨鹽。
(2) 辛伐他汀的制備(bei)
在(zai)全自動過(guo)濾(lv)洗滌(di)干(gan)燥一體機(ji)中(zhong)，將上一步驟合成(cheng)得到(dao)辛(xin)伐他汀(ting)銨鹽分散懸浮于(yu)的(de)(de)二(er)氯甲(jia)(jia)烷中(zhong)，溫度在(zai)15℃至20℃之間加入(ru)(ru)的(de)(de)甲(jia)(jia)磺酸，在(zai)確保反應完全后(hou)(hou)，然后(hou)(hou)投入(ru)(ru)的(de)(de)固(gu)體碳酸氫鈉，活性碳過(guo)濾(lv)，蒸干(gan)二(er)氯甲(jia)(jia)烷，然后(hou)(hou)加入(ru)(ru)乙醇(chun)升溫至55℃至60℃進行攪拌溶(rong)解，再加活性炭(tan)脫色過(guo)濾(lv)，45℃至50℃之間滴加水(shui)，降溫結晶過(guo)濾(lv)洗滌(di)烘(hong)干(gan)，得到(dao)辛(xin)伐他汀(ting)成(cheng)品。
無錫雙(shuang)瑞研發的全自動過濾洗(xi)滌(di)干燥一體(ti)機應(ying)用在高(gao)純(chun)度辛伐他(ta)汀心腦(nao)血管類藥物精制(zhi)(zhi)工藝，反(fan)應(ying)步驟(zou)少，反(fan)應(ying)條件溫和，關鍵反(fan)應(ying)在常溫下進(jin)行(xing)，使用溶劑較少，減少了(le)環(huan)境(jing)污染，且產品(pin)質量較好，獲得了(le)較好的(de)經濟效益和環(huan)境(jing)效益。同時反(fan)應(ying)收率也(ye)較高(gao)，質量較為穩定，在化(hua)學合(he)成領(ling)域，是(shi)目前(qian)國內(nei)制(zhi)(zhi)藥企業采用較多的(de)精制(zhi)(zhi)提純(chun)工藝路線。
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