抗高血壓原料藥纈沙坦精制新方法 醫藥級過濾洗滌干燥三合一
發布時間：2020-05-14
纈沙(sha)坦為(wei)新一代血管緊張素(su)Ⅱ受(shou)體拮(jie)抗(kang)劑，具有(you)(you)高(gao)度選擇(ze)性和特(te)殊的直接作用，能(neng)有(you)(you)效(xiao)拮(jie)抗(kang)AT1受(shou)體，其半衰期(qi)約為(wei)9小時(shi)，降壓療效(xiao)可維(wei)持24小時(shi)以上，并有(you)(you)較(jiao)好的谷峰(feng)比值，具備廣(guang)泛(fan)的治療作用，病人耐受(shou)性好。纈沙(sha)坦其一般用量為(wei)80毫克(ke)/天，輕(qing)度和中度高(gao)血壓患者(zhe)服用能(neng)有(you)(you)效(xiao)地降低血壓。
由于(yu)纈(xie)沙(sha)坦(tan)屬于(yu)慢性病用藥(yao)(yao)，患(huan)者(zhe)需長(chang)期用藥(yao)(yao)，為防止因產品(pin)中的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)在患(huan)者(zhe)體(ti)內發生累積所(suo)導致的(de)(de)副作用，我國2010版藥(yao)(yao)典要(yao)求(qiu)纈(xie)沙(sha)坦(tan)原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)(yao)中雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)總含不(bu)大(da)于(yu)0.30％，并(bing)且(qie)單個未知雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)含量不(bu)得大(da)于(yu)0.10％。而纈(xie)沙(sha)坦(tan)原(yuan)(yuan)料(liao)藥(yao)(yao)中的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)含量受(shou)其制備(bei)過程中所(suo)使(shi)用原(yuan)(yuan)料(liao)的(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量情況影響(xiang)(xiang)較大(da)，尤其是受(shou)原(yuan)(yuan)料(liao)正戊(wu)酰氯質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量的(de)(de)影響(xiang)(xiang)更為顯著(zhu)。原(yuan)(yuan)料(liao)正戊(wu)酰氯的(de)(de)檢測一(yi)般需要(yao)對其進行(xing)衍生，然后利用色(se)譜(pu)來(lai)進行(xing)，往往造成其中的(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)不(bu)能(neng)被完全有效(xiao)檢測出來(lai)，從(cong)而可能(neng)傳遞(di)到最終產品(pin)中。一(yi)旦纈(xie)沙(sha)坦(tan)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)含量超過質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)量標準的(de)(de)規定的(de)(de)限(xian)度，就要(yao)求(qiu)對其進行(xing)純化。因此，確定經濟、有效(xiao)的(de)(de)纈(xie)沙(sha)坦(tan)純化方法變得至關重要(yao)。
纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)結(jie)構(gou)具(ju)有手性(xing)中心，在精(jing)(jing)制(zhi)純化過程，纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)在溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)中加熱(re)溶(rong)(rong)清條件(jian)下(xia)，其(qi)手型中心容易消旋化，生(sheng)成(cheng)D型纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)異(yi)構(gou)體(EP藥典雜質(zhi)A)，導致精(jing)(jing)制(zhi)品纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)光學純度有所(suo)降低。目前關于(yu)去除D型纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)異(yi)構(gou)體，現(xian)有專利(li)報道大(da)多(duo)采用單純酯(zhi)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)或混合性(xing)醇酯(zhi)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)對纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)進行反復(fu)精(jing)(jing)制(zhi)，使用該類精(jing)(jing)制(zhi)方法缺點是，經生(sheng)產放(fang)大(da)后(hou)，纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)隨精(jing)(jing)制(zhi)提(ti)純及烘(hong)干過程時(shi)間延長，其(qi)D型纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)異(yi)構(gou)體不(bu)斷增(zeng)大(da)，對去除D型纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)異(yi)構(gou)體不(bu)利(li)，且烘(hong)干時(shi)間長，殘留溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)較高，不(bu)適合高標準纈(xie)沙(sha)(sha)坦(tan)(tan)的工業化生(sheng)產。
抗高血壓原料藥纈沙坦精制專用醫藥級過濾洗滌干燥三合一 工作原理
抗高血壓原(yuan)料藥纈(xie)沙(sha)坦(tan)(tan)(tan)常(chang)用(yong)提純(chun)方法在環合過程中(zhong)，產(chan)品消旋(xuan)化明顯，且纈(xie)沙(sha)坦(tan)(tan)(tan)甲(jia)酯中(zhong)間體也(ye)沒有分離(li)純(chun)化步驟(zou)，導致最終產(chan)品纈(xie)沙(sha)坦(tan)(tan)(tan)需(xu)要多(duo)次重結晶(jing)，其(qi)化學(xue)純(chun)度和光學(xue)純(chun)度才(cai)能(neng)達到(dao)藥典(dian)標(biao)(biao)準，操作復雜，收率低，成本高。常(chang)州百得研制的醫藥級過濾洗滌干燥三(san)合一(yi)已解決現(xian)有工藝技術(shu)生產(chan)的纈(xie)沙(sha)坦(tan)(tan)(tan)化學(xue)純(chun)度低、光學(xue)純(chun)度低，需(xu)要多(duo)次重結晶(jing)才(cai)能(neng)達到(dao)藥典(dian)標(biao)(biao)準的問題。
纈沙坦環合反(fan)應液在醫藥級(ji)過濾洗滌干燥(zao)三合一中攪拌反(fan)應成鹽(yan)，再(zai)(zai)過濾、洗滌、干燥(zao)，得(de)到纈沙坦甲(jia)(jia)酯堿金(jin)屬鹽(yan)純品；再(zai)(zai)將纈沙坦甲(jia)(jia)酯堿金(jin)屬鹽(yan)純品與無機堿水溶液II混(hun)合加熱(re)水解(jie)，再(zai)(zai)酸(suan)化、萃取、一次重(zhong)結晶(jing)、干燥(zao)，得(de)到纈沙坦。
抗高血壓原料藥纈(xie)沙坦(tan)精制專(zhuan)用醫藥級過濾洗滌干燥(zao)三合一 工藝流程
(1) 纈沙(sha)坦粗品的攪拌(ban)反應
將制備纈沙坦甲酯(zhi)的(de)環(huan)合反應液與無機堿(jian)水溶液I混合，攪拌反應；
(2) 纈沙坦粗品的制備(bei)：
反應結束，分(fen)層(ceng)將水層(ceng)降溫到10℃，用鹽酸調節pH=1，過濾洗滌(di)得到纈沙坦粗品。
(3) 纈沙(sha)坦的精(jing)制溶(rong)解
將得到(dao)的纈(xie)沙坦(tan)粗品加(jia)到(dao)乙酸乙酯中，加(jia)熱至完全(quan)溶(rong)解；
(4) 纈沙(sha)坦的一次精制
冷卻至室溫后(hou)，繼續冷卻至10℃保存3小時，過濾，濾餅用少量(liang)冷乙(yi)酸乙(yi)酯洗滌；烘干(gan)，得到纈沙坦一(yi)次(ci)結晶(jing)產品；
(5) 纈(xie)沙坦的二次(ci)精制
將纈(xie)沙(sha)坦(tan)一次結晶(jing)產(chan)品(pin)乙酸(suan)乙酯(zhi)中，加熱至溶解，攪拌冷卻(que)至室溫(wen)，過濾，濾餅(bing)用少(shao)量(liang)乙酸(suan)乙酯(zhi)洗滌，晾(liang)干，得到纈(xie)沙(sha)坦(tan)二次結晶(jing)產(chan)品(pin)，即精(jing)制的纈(xie)沙(sha)坦(tan)。
通過HPLC法對精制的纈(xie)沙(sha)坦(tan)中(zhong)雜質進行檢(jian)測，有關(guan)雜質未(wei)檢(jian)出，纈(xie)沙(sha)坦(tan)雜質K未(wei)檢(jian)出，手性異構體未(wei)檢(jian)出。
醫藥級過濾洗滌干燥三(san)合(he)一(yi)精制方法(fa)與傳統精制法(fa)相比，不僅能夠將(jiang)纈沙(sha)坦的異構(gou)體含量由0.1～1.0%降低至(zhi)N.D，所(suo)得纈沙(sha)坦色譜純度(du)高于99.9%，且所(suo)有(you)溶劑殘留在較短時間內即(ji)可烘干至(zhi)檢測限以下(xia)，其放(fang)大過程(cheng)穩定，工藝可重復性強(qiang)，操作簡(jian)單，成本低等，非常適合(he)工業化生產。
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