高純度頭孢菌素類原料藥頭孢地嗪鈉的精制新設備 無菌級過濾洗滌干燥機

發布時間：2020-03-13

頭(tou)孢地(di)嗪鈉為(wei)德國(guo)赫(he)斯特公司(si)和法(fa)國(guo)羅素公司(si)共同開發，于1994年(nian)推(tui)向(xiang)中(zhong)(zhong)國(guo)市(shi)場(chang)，頭(tou)孢地(di)嗪鈉的抗菌(jun)(jun)譜廣，并能增強人體的免疫功能，對(dui)肺炎(yan)鏈球(qiu)(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)、鏈球(qiu)(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)屬(shu)、克雷白氏菌(jun)(jun)、普(pu)通變形桿(gan)菌(jun)(jun)、奈瑟氏淋球(qiu)(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)、沙門氏菌(jun)(jun)屬(shu)、耐瑟氏腦膜(mo)炎(yan)雙球(qiu)(qiu)(qiu)菌(jun)(jun)、大腸桿(gan)菌(jun)(jun)、流感嗜血(xue)桿(gan)菌(jun)(jun)及(ji)棒狀(zhuang)桿(gan)菌(jun)(jun)等均具有(you)較好地(di)抑制(zhi)作用。但是，頭(tou)孢地(di)嗪酸作為(wei)合成頭(tou)孢地(di)嗪鈉的關鍵中(zhong)(zhong)間體，在(zai)現有(you)技術中(zhong)(zhong)，市(shi)場(chang)上銷(xiao)售的頭(tou)孢地(di)嗪酸產(chan)(chan)品的純(chun)(chun)度不夠高，對(dui)其下游產(chan)(chan)品頭(tou)孢地(di)嗪鈉的純(chun)(chun)度有(you)一(yi)(yi)定的影響(xiang)，無法(fa)滿足(zu)生產(chan)(chan)頭(tou)孢地(di)嗪鈉廠家的需求，因此，有(you)必(bi)要(yao)針對(dui)其提純(chun)(chun)方法(fa)進(jin)行進(jin)一(yi)(yi)步(bu)的研究。

  目前(qian)，高純度頭孢菌素類原(yuan)料藥頭孢地嗪鈉的(de)制備方法一般(ban)采(cai)用溶媒法工藝(yi)，具體步(bu)驟為：
   (1) 將異辛酸鈉溶(rong)(rong)解于乙醇(chun)溶(rong)(rong)液(ye)中，到(dao)異辛酸鈉的(de)乙醇(chun)溶(rong)(rong)液(ye)；
   (2) 在(zai)0～30℃中，加入(ru)乙(yi)醇、頭孢地嗪(qin)酸、三乙(yi)胺混合攪拌溶(rong)清，脫色，得頭孢地嗪(qin)酸溶(rong)液；
   (3) 將上述的(de)異性酸鈉乙醇溶(rong)液與頭孢地嗪酸溶(rong)液混合，析出(chu)頭孢地嗪鈉固體。
   (4) 用(yong)無水乙醇和丙酮(tong)洗濾(lv)(lv)(lv)餅(bing)，抽(chou)濾(lv)(lv)(lv)，到頭孢地嗪鈉濕料；過濾(lv)(lv)(lv)干燥。
     然(ran)而在(zai)長期(qi)的生產實踐(jian)中，發現制備出來的頭孢地嗪鈉存在(zai)：顆粒(li)比較小、成粉(fen)末狀；靜電大、流(liu)動性不好、做(zuo)試(shi)劑時分裝(zhuang)困(kun)難；且(qie)乙醇(chun)殘留大等缺(que)點。該工藝仍(reng)需進(jin)一步改(gai)進(jin)。

高純度(du)頭孢(bao)菌素類(lei)原料藥(yao)頭孢(bao)地嗪鈉的精制新(xin)工藝

高(gao)(gao)純(chun)度頭孢菌(jun)素類原料藥(yao)頭孢地(di)(di)嗪鈉的精制新(xin)工(gong)藝相比于其他的現有技術方案，具(ju)有操作簡單、收(shou)率高(gao)(gao)、產品(pin)純(chun)度高(gao)(gao)的優點。新(xin)工(gong)藝制備的產品(pin)具(ju)有以(yi)下優點：頭孢地(di)(di)嗪鈉顆粒大小均勻(yun)、流動性好，分裝容易；溶媒殘留低，乙醇殘留在(zai)0.3％以(yi)下，溶媒殘留降低90.0％。具(ju)體(ti)的工(gong)藝步驟為：
(1) 首(shou)先將(jiang)異辛酸(suan)鈉溶(rong)解于乙(yi)醇(chun)溶(rong)液(ye)(ye)中，加入少量鹽酸(suan)，直至溶(rong)液(ye)(ye)PH為6.0～6.5，到異辛酸(suan)鈉的乙(yi)醇(chun)溶(rong)液(ye)(ye)；
 (2) 常溫(wen)下，依次(ci)將乙醇、頭(tou)(tou)(tou)孢(bao)地嗪(qin)酸(suan)、二(er)苯甲酮腙、偏重亞硫(liu)酸(suan)鈉、三乙胺(an)混合，攪拌，直到頭(tou)(tou)(tou)孢(bao)地嗪(qin)酸(suan)溶解，到頭(tou)(tou)(tou)孢(bao)地嗪(qin)酸(suan)溶液(ye)。用針劑活性炭在0～30℃對頭(tou)(tou)(tou)孢(bao)地嗪(qin)酸(suan)溶液(ye)脫色。
 (3) 對(dui)步驟2到的(de)頭(tou)孢地嗪(qin)酸(suan)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)脫(tuo)色(se)，再將脫(tuo)色(se)后的(de)頭(tou)孢地嗪(qin)酸(suan)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)與步驟1到的(de)異辛酸(suan)鈉的(de)乙醇(chun)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)混合，攪拌，加入少量鹽(yan)酸(suan)，直至溶(rong)液(ye)(ye)(ye) PH為6.5～7.0，到頭(tou)孢地嗪(qin)鈉晶體的(de)乙醇(chun)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)；
 (4) 將(jiang)頭孢(bao)(bao)地(di)嗪鈉(na)(na)晶體(ti)在(zai)無菌級過濾(lv)洗(xi)滌(di)干燥機采用(yong)乙(yi)醇(chun)溶劑進(jin)行提(ti)純工藝(yi)。用(yong)無水乙(yi)醇(chun)洗(xi)滌(di)濾(lv)餅(bing)15～20min，抽濾(lv)，再用(yong)丙酮洗(xi)滌(di)濾(lv)餅(bing)15～20min，抽濾(lv)，到(dao)頭孢(bao)(bao)地(di)嗪鈉(na)(na)濕料(liao)；
 (5) 利(li)用無菌級過濾洗滌干燥(zao)機對頭孢地(di)(di)嗪鈉濕(shi)料進行烘干。在(zai)三合一干燥(zao)器中抽(chou)真空干燥(zao)1小時，接著通(tong)熱水(shui)在(zai)50～53℃干燥(zao)6～8小時，到水(shui)分的重(zhong)量(liang)含量(liang)在(zai)3.5％以(yi)內的頭孢地(di)(di)嗪鈉成品。

 高(gao)純度(du)頭(tou)孢(bao)菌素(su)類(lei)原料藥頭(tou)孢(bao)地嗪(qin)鈉的精制無菌級過(guo)濾(lv)洗滌干燥機 工藝改進(jin)

 (1) 無錫市雙瑞機(ji)械有限(xian)公司生產(chan)的(de)無菌級過濾(lv)洗滌干(gan)燥機(ji)，設(she)計(ji)與裝配嚴格(ge)按照國(guo)家GMP與美(mei)國(guo)FDA要求進行，完全符合藥品生產(chan)工藝要求，系(xi)統穩定、可靠
 (2) 設備材(cai)質嚴(yan)格控制。與物料(liao)直接接觸的(de)(de)零部(bu)件均選用無毒、耐腐蝕的(de)(de)SUS316L材(cai)質、PTFE或EPDM密封材(cai)料(liao)。濾(lv)網采用SUS316L金(jin)屬燒結網，避免產生纖維(wei)；
 ;(3) 與物(wu)料直接接觸(chu)的(de)設備內(nei)表(biao)面平整、光滑(hua)、無死(si)角，易于(yu)清潔和消毒；
 (4) 設備不對(dui)裝(zhuang)置之外(wai)的環(huan)境構(gou)成(cheng)污染，并妥(tuo)善采取防(fang)(fang)塵、防(fang)(fang)漏(lou)、隔(ge)熱、防(fang)(fang)噪音等措施(shi)。全(quan)封閉(bi)的工作狀態，電機、減速機、升降(jiang)裝(zhuang)置不銹鋼外(wai)罩防(fang)(fang)護，夾套回流道加保溫(wen)氈(zhan)隔(ge)熱，大(da)大(da)減少熱損失(shi)以及對(dui)外(wai)界的影響；
 (5) 嚴格采用(yong)安全(quan)可靠的防爆電(dian)器(qi)，并設(she)有消(xiao)除靜電(dian)的滑(hua)輪及其他(ta)安全(quan)連鎖功(gong)能、保險裝置。
(6) 物料、溶(rong)媒、氮氣(qi)等所有管道(dao)設(she)計無死(si)角、盲管，設(she)備(bei)表(biao)面(mian)均經(jing)機(ji)械自(zi)動精細拋光或點解拋光，設(she)備(bei)內表(biao)面(mian)Ra≤0.4，外表(biao)面(mian)Ra≤O.8；
(7) 攪(jiao)拌(ban)軸(zhou)和側出料閥桿裝由金(jin)屬波紋管保護；

(8) 可取出的旋轉清洗(xi)噴淋球，用于在線清洗(xi)；

(9) 干(gan)法雙端面機械密封，氮氣(qi)保(bao)護與冷卻，可進行(xing)在(zai)線檢漏。
(10) 粉塵捕集(ji)器(qi)可CIP，旋轉(zhuan)接頭可在線檢漏。

雙(shuang)瑞無(wu)菌級過(guo)濾洗滌干(gan)燥(zao)機上市至(zhi)今(jin)獲得了得了國內外(wai)客戶的一致好評，同國內制藥公司建立了戰略合作(zuo)伙伴關系，成(cheng)功出口到國外(wai)許多國家。